Hvad er retatrutid?

Retatrutid (forskningskode LY3437943) er et eksperimentelt peptid, der udvikles af Eli Lilly and Company. Det tilhører en gruppe stoffer kaldet inkretinbaserede agonister, som efterligner virkningen af de hormoner, tarmen frigiver efter et måltid. Det særlige ved retatrutid er, at ét molekyle aktiverer tre receptorer: dem for GIP, GLP-1 og glukagon. Derfor kaldes det ofte en tredobbelt agonist eller i daglig tale »triple G«.

De tre hormoner bag navnet

Hver af de tre målreceptorer reagerer normalt på et naturligt hormon, der har sin egen opgave i kroppen:

• GLP-1 frigives fra tarmen, når vi har spist. Det får bugspytkirtlen til at udskille insulin, når blodsukkeret er højt, forsinker mavesækkens tømning og påvirker appetitcentrene i hjernen.
• GIP er et andet tarmhormon, der øger insulinfrigivelsen efter måltider. Forskning tyder på, at det også påvirker fedtvævet og muligvis, hvor godt lægemidler af GLP-1-typen tåles.
• Glukagon dannes i bugspytkirtlen og hæver normalt blodsukkeret mellem måltiderne. Det øger også energiforbruget og fedtnedbrydningen i leveren, og derfor er forskere interesserede i at føje det til vægtrettede stoffer.

I det oprindelige laboratoriearbejde, som forskere fra Lilly offentliggjorde i Cell Metabolism (2022), var retatrutid mere potent ved GIP-receptoren end ved de menneskelige GLP-1- og glukagonreceptorer, hvor aktiviteten var nogenlunde afbalanceret. Hos fede mus gav glukagondelen et øget energiforbrug oven i det lavere fødeindtag, som GIP- og GLP-1-delene stod for.

Sådan er molekylet opbygget

Retatrutid er en kæde af 39 aminosyrer. Rygraden bygger på sekvensen i hormonet GIP, med flere ændringer, der gør den modstandsdygtig over for hurtig nedbrydning i blodet:

• To positioner bærer 2-aminoisosmørsyre (Aib), en usædvanlig aminosyre. Den, der sidder nær kædens begyndelse, beskytter mod enzymet DPP-4.
• En leucin har en ekstra methylgruppe (α-methyl-leucin), endnu en stabiliserende ændring.
• Sidekæden på en lysin er via et kort afstandsstykke og en glutaminsyreenhed koblet til en fedtdisyre med 20 kulstofatomer. Fedthalen får peptidet til at binde reversibelt til albumin i blodet, hvilket forsinker udskillelsen.
• Kæden ender med en amidgruppe (serinamid) i stedet for en fri syre.

Hvorfor virkningen varer omkring en uge

Naturligt GLP-1 nedbrydes i løbet af få minutter. Takket være den albuminbindende fedthale og de beskyttende aminosyrer blev retatrutid i kliniske studier i blodet langt længere. Et 12 uger langt fase 1b-forsøg hos personer med type 2-diabetes, offentliggjort i The Lancet i 2022, målte en halveringstid på omkring seks dage. Derfor er det i alle kliniske forsøg blevet afprøvet som en ugentlig indsprøjtning under huden.

Forskellen på semaglutid og tirzepatid

Semaglutid virker kun på GLP-1-receptoren. Tirzepatid, som også kommer fra Lilly, virker på GIP- og GLP-1-receptorerne. Retatrutid lægger aktivitet på glukagonreceptoren oven i. Tanken er, at GIP og GLP-1 især mindsker, hvor meget man spiser, mens glukagon bidrager med højere energiforbrug og mere fedtforbrænding i leveren. Der er endnu ikke offentliggjort noget forsøg, der sammenligner retatrutid direkte med tirzepatid eller semaglutid, så påstande om, at det er »stærkere«, bygger på sammenligninger mellem separate studier, og de kan være misvisende.

Vigtige punkter at huske

• Retatrutid er ét konstrueret peptid, ikke en blanding af tre hormoner.
• Receptorprofilen favoriserer GIP, med nogenlunde afbalanceret GLP-1- og glukagonaktivitet.
• Data fra mennesker stammer fra kontrollerede kliniske forsøg; der findes intet godkendt produkt.
• Langtidsvirkninger ud over omkring 80 ugers behandling er ikke offentliggjort.