Τι είναι η ρετατρουτίδη;

Η ρετατρουτίδη (ερευνητικός κωδικός LY3437943) είναι ένα πειραματικό πεπτίδιο που αναπτύσσει η Eli Lilly and Company. Ανήκει σε μια ομάδα ουσιών που ονομάζονται αγωνιστές με βάση τις ινκρετίνες και μιμούνται τη δράση ορμονών που εκκρίνει το έντερο μετά από ένα γεύμα. Αυτό που τη διαφοροποιεί είναι ότι ένα μόνο μόριο ενεργοποιεί τρεις υποδοχείς: του GIP, του GLP-1 και της γλυκαγόνης. Γι' αυτό συχνά αποκαλείται τριπλός αγωνιστής ή, πιο ανεπίσημα, «triple G».

Οι τρεις ορμόνες πίσω από το όνομα

Καθένας από τους τρεις υποδοχείς-στόχους αποκρίνεται φυσιολογικά σε μια φυσική ορμόνη με τον δικό της ρόλο στον οργανισμό:

• Το GLP-1 απελευθερώνεται από το έντερο μετά το φαγητό. Ωθεί το πάγκρεας να εκκρίνει ινσουλίνη όταν το σάκχαρο στο αίμα είναι υψηλό, επιβραδύνει την κένωση του στομάχου και δρα στα κέντρα της όρεξης στον εγκέφαλο.
• Το GIP είναι μια άλλη εντερική ορμόνη που ενισχύει την έκκριση ινσουλίνης μετά τα γεύματα. Η έρευνα δείχνει ότι επηρεάζει επίσης τον λιπώδη ιστό και ίσως το πόσο καλά γίνονται ανεκτά τα φάρμακα τύπου GLP-1.
• Η γλυκαγόνη παράγεται στο πάγκρεας και συνήθως αυξάνει το σάκχαρο στο αίμα ανάμεσα στα γεύματα. Αυξάνει επίσης την κατανάλωση ενέργειας και τη διάσπαση του λίπους στο ήπαρ, και γι' αυτό οι ερευνητές ενδιαφέρονται να την ενσωματώσουν σε ουσίες που στοχεύουν στο βάρος.

Στην αρχική εργαστηριακή εργασία που δημοσίευσαν επιστήμονες της Lilly στο Cell Metabolism (2022), η ρετατρουτίδη ήταν ισχυρότερη στον υποδοχέα GIP απ' ό,τι στους ανθρώπινους υποδοχείς GLP-1 και γλυκαγόνης, όπου η δραστικότητα ήταν περίπου ισορροπημένη. Σε παχύσαρκους ποντικούς, το σκέλος της γλυκαγόνης αύξησε την κατανάλωση ενέργειας, επιπλέον της μειωμένης πρόσληψης τροφής που προκαλούσαν τα σκέλη GIP και GLP-1.

Πώς είναι φτιαγμένο το μόριο

Η ρετατρουτίδη είναι μια αλυσίδα 39 αμινοξέων. Ο σκελετός της βασίζεται στην αλληλουχία της ορμόνης GIP, με αρκετές αλλαγές που την κάνουν ανθεκτική στη γρήγορη αποδόμηση στο αίμα:

• Δύο θέσεις φέρουν 2-αμινοϊσοβουτυρικό οξύ (Aib), ένα ασυνήθιστο αμινοξύ. Εκείνο που βρίσκεται κοντά στην αρχή της αλυσίδας προστατεύει από το ένζυμο DPP-4.
• Μία λευκίνη φέρει μια επιπλέον μεθυλομάδα (α-μεθυλολευκίνη), μια ακόμη σταθεροποιητική τροποποίηση.
• Η πλευρική αλυσίδα μιας λυσίνης συνδέεται, μέσω ενός μικρού συνδέσμου και μιας μονάδας γλουταμινικού οξέος, με ένα λιπαρό δικαρβοξυλικό οξύ 20 ατόμων άνθρακα. Αυτή η λιπαρή «ουρά» επιτρέπει στο πεπτίδιο να δεσμεύεται αναστρέψιμα με τη λευκωματίνη του αίματος, επιβραδύνοντας την απομάκρυνσή του.
• Η αλυσίδα καταλήγει σε αμιδική ομάδα (σεριναμίδιο) αντί για ελεύθερο οξύ.

Γιατί η δράση διαρκεί περίπου μία εβδομάδα

Το φυσικό GLP-1 αποδομείται μέσα σε λίγα λεπτά. Χάρη στη λιπαρή ουρά που δεσμεύεται με τη λευκωματίνη και στα προστατευτικά αμινοξέα, η ρετατρουτίδη παρέμενε στην κυκλοφορία του αίματος πολύ περισσότερο στις κλινικές μελέτες. Μια μελέτη φάσης 1b διάρκειας 12 εβδομάδων σε άτομα με διαβήτη τύπου 2, που δημοσιεύθηκε στο The Lancet το 2022, μέτρησε χρόνο ημιζωής περίπου έξι ημερών. Γι' αυτό όλες οι κλινικές μελέτες την εξέτασαν ως εβδομαδιαία υποδόρια ένεση.

Σε τι διαφέρει από τη σεμαγλουτίδη και την τιρζεπατίδη

Η σεμαγλουτίδη δρα μόνο στον υποδοχέα GLP-1. Η τιρζεπατίδη, επίσης της Lilly, δρα στους υποδοχείς GIP και GLP-1. Η ρετατρουτίδη προσθέτει δράση στον υποδοχέα της γλυκαγόνης. Η ιδέα είναι ότι το GIP και το GLP-1 μειώνουν κυρίως την ποσότητα της τροφής που καταναλώνεται, ενώ η γλυκαγόνη αυξάνει την κατανάλωση ενέργειας και την καύση λίπους στο ήπαρ. Δεν έχει δημοσιευθεί ακόμη καμία μελέτη που να συγκρίνει απευθείας τη ρετατρουτίδη με την τιρζεπατίδη ή τη σεμαγλουτίδη, οπότε οι ισχυρισμοί ότι είναι «ισχυρότερη» βασίζονται σε συγκρίσεις μεταξύ ξεχωριστών μελετών, οι οποίες μπορεί να είναι παραπλανητικές.

Βασικά σημεία

• Η ρετατρουτίδη είναι ένα σχεδιασμένο πεπτίδιο, όχι μείγμα τριών ορμονών.
• Το προφίλ υποδοχέων της ευνοεί το GIP, με περίπου ισορροπημένη δράση στο GLP-1 και στη γλυκαγόνη.
• Τα δεδομένα στον άνθρωπο προέρχονται από ελεγχόμενες κλινικές μελέτες· δεν υπάρχει εγκεκριμένο προϊόν.
• Δεν έχουν δημοσιευθεί μακροπρόθεσμες επιδράσεις μετά από θεραπεία πάνω από περίπου 80 εβδομάδες.