Vad är retatrutid?

Retatrutid (forskningskod LY3437943) är en experimentell peptid som utvecklas av Eli Lilly and Company. Den tillhör en grupp substanser som kallas inkretinbaserade agonister och som efterliknar effekten av hormoner som tarmen frisätter efter en måltid. Det som skiljer retatrutid från andra är att en och samma molekyl aktiverar tre receptorer: de för GIP, GLP-1 och glukagon. Därför kallas den ofta för trippelagonist eller informellt för ”triple G”.

De tre hormonerna bakom namnet

Var och en av de tre målreceptorerna svarar normalt på ett naturligt hormon med en egen uppgift i kroppen:

• GLP-1 frisätts från tarmen efter att vi har ätit. Det får bukspottkörteln att utsöndra insulin när blodsockret är högt, bromsar magsäckens tömning och påverkar aptitcentra i hjärnan.
• GIP är ett annat tarmhormon som förstärker insulinfrisättningen efter måltider. Forskning tyder på att det även påverkar fettvävnad och kanske hur väl läkemedel av GLP-1-typ tolereras.
• Glukagon bildas i bukspottkörteln och höjer normalt blodsockret mellan måltiderna. Det ökar också energiförbrukningen och fettnedbrytningen i levern, och därför vill forskare gärna lägga till det i viktinriktade substanser.

I det ursprungliga laboratoriearbetet som forskare på Lilly publicerade i Cell Metabolism (2022) var retatrutid mer potent vid GIP-receptorn än vid de mänskliga GLP-1- och glukagonreceptorerna, där aktiviteten var ungefär balanserad. Hos feta möss gav glukagondelen en ökad energiförbrukning utöver det minskade födointag som GIP- och GLP-1-delarna stod för.

Så är molekylen uppbyggd

Retatrutid är en kedja av 39 aminosyror. Stommen bygger på sekvensen i hormonet GIP, med flera förändringar som gör den motståndskraftig mot snabb nedbrytning i blodet:

• Två positioner bär 2-aminoisosmörsyra (Aib), en ovanlig aminosyra. Den som sitter nära kedjans början skyddar mot enzymet DPP-4.
• En leucin har en extra metylgrupp (α-metylleucin), ännu en stabiliserande förändring.
• Sidokedjan på en lysin är kopplad, via en kort distansenhet och en glutaminsyraenhet, till en fettdisyra med 20 kolatomer. Fettsvansen gör att peptiden binder reversibelt till albumin i blodet, vilket bromsar utsöndringen.
• Kedjan slutar med en amidgrupp (serinamid) i stället för en fri syra.

Varför effekten varar ungefär en vecka

Naturligt GLP-1 bryts ned på några minuter. Tack vare den albuminbindande fettsvansen och de skyddande aminosyrorna stannade retatrutid kvar i blodet betydligt längre i kliniska studier. En 12 veckor lång fas 1b-studie hos personer med typ 2-diabetes, publicerad i The Lancet 2022, mätte en halveringstid på ungefär sex dagar. Därför har alla kliniska prövningar testat den som en injektion under huden en gång i veckan.

Skillnaden mot semaglutid och tirzepatid

Semaglutid verkar enbart på GLP-1-receptorn. Tirzepatid, som också kommer från Lilly, verkar på GIP- och GLP-1-receptorerna. Retatrutid lägger till aktivitet på glukagonreceptorn. Tanken är att GIP och GLP-1 främst minskar hur mycket man äter, medan glukagon bidrar med högre energiförbrukning och mer fettförbränning i levern. Ingen studie som direkt jämför retatrutid med tirzepatid eller semaglutid har publicerats ännu, så påståenden om att den är ”starkare” bygger på jämförelser mellan separata studier, och sådana kan vara missvisande.

Viktiga punkter att komma ihåg

• Retatrutid är en enda konstruerad peptid, inte en blandning av tre hormoner.
• Receptorprofilen gynnar GIP, med ungefär balanserad GLP-1- och glukagonaktivitet.
• Data från människor kommer från kontrollerade kliniska prövningar; det finns ingen godkänd produkt.
• Långtidseffekter efter mer än cirka 80 veckors behandling har inte publicerats.