Co je retatrutid?

Retatrutid (výzkumný kód LY3437943) je experimentální peptid, který vyvíjí společnost Eli Lilly and Company. Patří do skupiny látek označovaných jako agonisté založení na inkretinech, které napodobují účinek hormonů uvolňovaných střevem po jídle. Odlišuje ho to, že jedna molekula aktivuje tři receptory: pro GIP, GLP-1 a glukagon. Proto se mu často říká trojitý agonista, neformálně také „triple G“.

Tři hormony, které stojí za názvem

Každý ze tří cílových receptorů normálně reaguje na přirozený hormon, který má v těle vlastní úlohu:

• GLP-1 se uvolňuje ze střeva po jídle. Podněcuje slinivku k uvolnění inzulinu, když je hladina cukru v krvi vysoká, zpomaluje vyprazdňování žaludku a působí na centra chuti k jídlu v mozku.
• GIP je další střevní hormon, který po jídle zesiluje uvolňování inzulinu. Výzkum naznačuje, že ovlivňuje i tukovou tkáň a možná také to, jak dobře jsou snášeny léky typu GLP-1.
• Glukagon vzniká ve slinivce a mezi jídly obvykle zvyšuje hladinu cukru v krvi. Zvyšuje také energetický výdej a odbourávání tuku v játrech, a proto mají vědci zájem ho zapojit do látek zaměřených na tělesnou hmotnost.

V původní laboratorní práci, kterou vědci společnosti Lilly zveřejnili v časopise Cell Metabolism (2022), byl retatrutid účinnější na receptoru GIP než na lidských receptorech GLP-1 a glukagonu, na nichž byla aktivita přibližně vyrovnaná. U obézních myší složka glukagonu zvyšovala energetický výdej, a to navíc ke sníženému příjmu potravy, který způsobovaly složky GIP a GLP-1.

Jak je molekula postavena

Retatrutid je řetězec 39 aminokyselin. Jeho kostra vychází ze sekvence hormonu GIP a obsahuje několik úprav, které ho chrání před rychlým rozkladem v krvi:

• Na dvou pozicích je kyselina 2-aminoisomáselná (Aib), neobvyklá aminokyselina. Ta, která je blízko začátku řetězce, chrání před enzymem DPP-4.
• Jeden leucin nese navíc methylovou skupinu (α-methylleucin), což je další stabilizující úprava.
• Postranní řetězec lysinu je přes krátký spojovací úsek a jednotku kyseliny glutamové připojen k mastné dikyselině s 20 atomy uhlíku. Tento tukový „ocas“ umožňuje peptidu vratně se vázat na albumin v krvi, což zpomaluje jeho vylučování.
• Řetězec končí amidovou skupinou (serinamid) místo volné kyseliny.

Proč účinek trvá přibližně týden

Přirozený GLP-1 se rozloží během několika minut. Díky tukovému ocasu, který se váže na albumin, a ochranným aminokyselinám zůstával retatrutid v klinických studiích v krevním oběhu mnohem déle. Dvanáctitýdenní studie fáze 1b u lidí s diabetem 2. typu, zveřejněná v roce 2022 v časopise The Lancet, naměřila poločas kolem šesti dní. Proto byl ve všech klinických studiích testován jako týdenní podkožní injekce.

Čím se liší od semaglutidu a tirzepatidu

Semaglutid působí jen na receptor GLP-1. Tirzepatid, rovněž od společnosti Lilly, působí na receptory GIP a GLP-1. Retatrutid k tomu přidává aktivitu na receptoru glukagonu. Myšlenka je taková, že GIP a GLP-1 hlavně snižují množství snědeného jídla, zatímco glukagon zvyšuje energetický výdej a spalování tuku v játrech. Zatím nebyla zveřejněna žádná studie, která by retatrutid přímo srovnávala s tirzepatidem nebo semaglutidem, takže tvrzení, že je „silnější“, se opírají o srovnání mezi samostatnými studiemi, a ta mohou být zavádějící.

Hlavní body

• Retatrutid je jeden navržený peptid, nikoli směs tří hormonů.
• Jeho receptorový profil upřednostňuje GIP, při přibližně vyrovnané aktivitě na GLP-1 a glukagonu.
• Údaje u lidí pocházejí z kontrolovaných klinických studií; žádný schválený přípravek neexistuje.
• Dlouhodobé účinky po léčbě delší než přibližně 80 týdnů nebyly zveřejněny.