Was ist Retatrutid?

Retatrutid (Forschungscode LY3437943) ist ein experimentelles Peptid, das von Eli Lilly and Company entwickelt wird. Es gehört zu einer Gruppe von Substanzen, die als inkretinbasierte Agonisten bezeichnet werden und die Wirkung von Hormonen nachahmen, die der Darm nach einer Mahlzeit ausschüttet. Das Besondere an Retatrutid ist, dass ein einziges Molekül drei Rezeptoren aktiviert: die für GIP, GLP-1 und Glukagon. Deshalb wird es oft als Dreifach-Agonist oder umgangssprachlich als „Triple G“ bezeichnet.

Die drei Hormone hinter dem Namen

Jeder der drei Zielrezeptoren reagiert normalerweise auf ein körpereigenes Hormon mit einer eigenen Aufgabe:

• GLP-1 wird nach dem Essen im Darm freigesetzt. Es regt die Bauchspeicheldrüse zur Insulinausschüttung an, wenn der Blutzucker hoch ist, verlangsamt die Magenentleerung und wirkt auf die Appetitzentren im Gehirn.
• GIP ist ein weiteres Darmhormon, das die Insulinfreisetzung nach Mahlzeiten verstärkt. Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass es auch das Fettgewebe beeinflusst und möglicherweise die Verträglichkeit GLP-1-artiger Wirkstoffe.
• Glukagon wird in der Bauchspeicheldrüse gebildet und erhöht normalerweise den Blutzucker zwischen den Mahlzeiten. Außerdem steigert es den Energieverbrauch und den Fettabbau in der Leber, weshalb Forschende es gern in gewichtsorientierte Wirkstoffe einbauen möchten.

In der ursprünglichen Laborarbeit, die Lilly-Wissenschaftler 2022 in Cell Metabolism veröffentlichten, war Retatrutid am GIP-Rezeptor wirksamer als an den menschlichen GLP-1- und Glukagonrezeptoren, an denen seine Aktivität ungefähr ausgeglichen war. Bei adipösen Mäusen kam durch den Glukagon-Anteil ein höherer Energieverbrauch zur verringerten Nahrungsaufnahme hinzu, die auf die GIP- und GLP-1-Anteile zurückging.

Wie das Molekül aufgebaut ist

Retatrutid ist eine Kette aus 39 Aminosäuren. Das Grundgerüst basiert auf der Sequenz des Hormons GIP und enthält mehrere Veränderungen, die es vor einem schnellen Abbau im Blut schützen:

• Zwei Positionen tragen 2-Aminoisobuttersäure (Aib), eine ungewöhnliche Aminosäure. Die Aib-Einheit nahe dem Kettenanfang schützt vor dem Enzym DPP-4.
• Ein Leucin trägt eine zusätzliche Methylgruppe (α-Methyl-Leucin), eine weitere stabilisierende Veränderung.
• Die Seitenkette eines Lysins ist über einen kurzen Abstandshalter und eine Glutaminsäure-Einheit mit einer Fettsäure-Disäure aus 20 Kohlenstoffatomen verbunden. Dieser Fettschwanz lässt das Peptid reversibel an Albumin im Blut binden, was seine Ausscheidung verlangsamt.
• Die Kette endet mit einer Amidgruppe (Serinamid) statt mit einer freien Säure.

Warum die Wirkung etwa eine Woche anhält

Natürliches GLP-1 wird innerhalb von Minuten abgebaut. Dank seines albuminbindenden Fettschwanzes und seiner schützenden Aminosäuren blieb Retatrutid in klinischen Studien wesentlich länger im Kreislauf. Eine zwölfwöchige Phase-1b-Studie bei Menschen mit Typ-2-Diabetes, 2022 in The Lancet veröffentlicht, ermittelte eine Halbwertszeit von rund sechs Tagen. Deshalb wurde es in allen klinischen Studien als wöchentliche Injektion unter die Haut getestet.

Der Unterschied zu Semaglutid und Tirzepatid

Semaglutid wirkt ausschließlich am GLP-1-Rezeptor. Tirzepatid, ebenfalls von Lilly, wirkt an den GIP- und GLP-1-Rezeptoren. Retatrutid kommt zusätzlich eine Aktivität am Glukagonrezeptor hinzu. Die Idee dahinter: GIP und GLP-1 verringern vor allem die Nahrungsmenge, während Glukagon den Energieverbrauch erhöht und mehr Fett in der Leber verbrennt. Eine direkte Vergleichsstudie mit Tirzepatid oder Semaglutid wurde noch nicht veröffentlicht. Behauptungen, Retatrutid sei „stärker“, beruhen daher auf Vergleichen zwischen getrennten Studien, die irreführend sein können.

Das Wichtigste in Kürze

• Retatrutid ist ein einzelnes, gezielt entworfenes Peptid und keine Mischung aus drei Hormonen.
• Sein Rezeptorprofil bevorzugt GIP, bei ungefähr ausgeglichener GLP-1- und Glukagon-Aktivität.
• Daten am Menschen stammen aus kontrollierten klinischen Studien; ein zugelassenes Produkt gibt es nicht.
• Langzeitwirkungen über etwa 80 Behandlungswochen hinaus wurden noch nicht veröffentlicht.