¿Qué es la retatrutida?

La retatrutida (código de investigación LY3437943) es un péptido experimental desarrollado por Eli Lilly and Company. Pertenece a un grupo de compuestos conocidos como agonistas basados en incretinas, que imitan la acción de las hormonas que libera el intestino después de comer. Lo que la distingue es que una sola molécula activa tres receptores: los de GIP, GLP-1 y glucagón. Por eso se la llama a menudo agonista triple o, de manera informal, «triple G».

Las tres hormonas que explican el nombre

Cada uno de los tres receptores diana responde normalmente a una hormona natural que cumple su propia función en el organismo:

• El GLP-1 se libera en el intestino después de comer. Estimula al páncreas para que libere insulina cuando la glucosa en sangre está alta, ralentiza el vaciamiento del estómago y actúa sobre los centros del apetito en el cerebro.
• El GIP es otra hormona intestinal que potencia la liberación de insulina tras las comidas. Las investigaciones sugieren que también influye en el tejido graso y quizá en la tolerancia a los fármacos de tipo GLP-1.
• El glucagón lo produce el páncreas y normalmente eleva la glucosa en sangre entre comidas. También aumenta el gasto energético y la degradación de grasa en el hígado, y por eso interesa añadirlo a compuestos orientados al peso.

En el trabajo de laboratorio original que publicaron científicos de Lilly en Cell Metabolism (2022), la retatrutida fue más potente en el receptor de GIP que en los receptores humanos de GLP-1 y glucagón, donde su actividad era aproximadamente equilibrada. En ratones obesos, el componente de glucagón añadió un aumento del gasto energético a la menor ingesta de alimentos causada por los componentes de GIP y GLP-1.

Cómo está construida la molécula

La retatrutida es una cadena de 39 aminoácidos. Su esqueleto se basa en la secuencia de la hormona GIP, con varios cambios que la hacen resistente a una degradación rápida en la sangre:

• Dos posiciones llevan ácido 2-aminoisobutírico (Aib), un aminoácido poco habitual. El situado cerca del inicio de la cadena la protege de la enzima DPP-4.
• Una leucina lleva un grupo metilo adicional (α-metil-leucina), otra modificación estabilizadora.
• La cadena lateral de una lisina está unida, mediante un espaciador corto y una unidad de ácido glutámico, a un diácido graso de 20 carbonos. Esta cola grasa permite que el péptido se una de forma reversible a la albúmina de la sangre, lo que ralentiza su eliminación.
• La cadena termina en un grupo amida (serinamida) en lugar de un ácido libre.

Por qué dura alrededor de una semana

El GLP-1 natural se degrada en cuestión de minutos. Gracias a su cola grasa que se une a la albúmina y a sus aminoácidos protectores, la retatrutida permaneció mucho más tiempo en circulación en los estudios clínicos. Un ensayo de fase 1b de 12 semanas en personas con diabetes tipo 2, publicado en The Lancet en 2022, midió una semivida de unos seis días. Por eso todos los ensayos clínicos la han probado como inyección subcutánea semanal.

En qué se diferencia de la semaglutida y la tirzepatida

La semaglutida actúa solo sobre el receptor de GLP-1. La tirzepatida, también de Lilly, actúa sobre los receptores de GIP y GLP-1. La retatrutida añade actividad en el receptor de glucagón. La idea es que GIP y GLP-1 reducen sobre todo la cantidad de comida, mientras que el glucagón aporta un mayor gasto energético y más combustión de grasa en el hígado. Todavía no se ha publicado ningún ensayo que compare directamente la retatrutida con la tirzepatida o la semaglutida, así que las afirmaciones de que es «más fuerte» se basan en comparaciones entre estudios distintos, que pueden inducir a error.

Puntos clave para recordar

• La retatrutida es un único péptido diseñado, no una mezcla de tres hormonas.
• Su perfil de receptores favorece al GIP, con una actividad de GLP-1 y glucagón aproximadamente equilibrada.
• Los datos en humanos proceden de ensayos clínicos controlados; no existe ningún producto aprobado.
• No se han publicado efectos a largo plazo más allá de unas 80 semanas de tratamiento.