L'historique du déve­lop­pe­ment du rétatrutide

Le rétatrutide n'est pas sorti de nulle part. Il est le fruit de plus de dix ans de travaux sur les hormones intestinales et sur l'idée qu'un seul peptide conçu sur mesure pourrait agir sur plusieurs récepteurs hormonaux à la fois. Cette page retrace ce parcours, du concept initial au vaste programme clinique actuel.

D'un récepteur à trois

Les premiers médicaments à base de GLP-1 des années 2000 agissaient sur un seul récepteur. Au cours des années 2010, plusieurs équipes universitaires et industrielles ont commencé à concevoir des « co-agonistes » combinant l'activité du GLP-1 à celle du GIP ou du glucagon, dans l'espoir d'obtenir des effets métaboliques plus importants qu'avec une seule hormone. Le double agoniste GIP et GLP-1 de Lilly, le tirzépatide, a été le premier de ces composés à arriver sur le marché. Le rétatrutide est allé plus loin en ajoutant le récepteur du glucagon.

Conception en laboratoire et premières doses chez l'humain

Des scientifiques de Lilly ont décrit la molécule, alors connue uniquement sous le nom de LY3437943, dans un article de 2022 paru dans Cell Metabolism, dont le titre résumait la portée : de la découverte à la preuve de concept clinique. L'article présentait trois éléments : son profil de récepteurs dans des tests cellulaires, ses effets sur le poids et la glycémie chez des souris obèses et une première étude chez l'humain avec des doses uniques croissantes. Après une seule injection, la perte de poids était encore visible 43 jours plus tard, et le comportement du médicament dans l'organisme justifiait une administration hebdomadaire.

Une étude de phase 1b à doses multiples chez 72 adultes atteints de diabète de type 2 a suivi. Elle s'est déroulée dans quatre centres américains entre décembre 2019 et décembre 2020 et a été publiée dans The Lancet fin 2022. Les troubles digestifs étaient les effets indésirables les plus fréquents, la glycémie a baissé dans les groupes aux doses les plus élevées et le poids corporel a diminué de façon dose-dépendante.

Un nom et une phase 2 marquante

Au moment de la publication de ses résultats de phase 2 en 2023, le composé avait reçu sa dénomination commune internationale, rétatrutide. En juin 2023, deux essais de phase 2 ont été présentés au congrès de l'American Diabetes Association et publiés le même jour : l'un chez 338 adultes obèses (New England Journal of Medicine), l'autre chez 281 adultes atteints de diabète de type 2 (The Lancet). Les résultats de poids de l'essai sur l'obésité, avec une perte moyenne d'environ 24 % dans le groupe à la dose la plus élevée après 48 semaines, ont été largement relayés par les médias, car ils dépassaient tout ce qu'avaient montré les essais antérieurs de médicaments hormonaux.

Des analyses complémentaires de ces mêmes essais ont porté sur la graisse du foie (Nature Medicine, 2024), la composition corporelle mesurée par absorptiométrie DXA (The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2025) et les marqueurs lipidiques et inflammatoires (2026).

Les programmes de phase 3

Lilly a lancé les essais de phase 3 en 2023 sous deux noms de programme. TRIUMPH couvre l'obésité et ses complications. D'après l'article de conception publié, il comprend quatre essais d'enregistrement réunissant plus de 5 800 participants, portant sur le poids, l'apnée obstructive du sommeil, l'arthrose du genou et les personnes atteintes d'une maladie cardiovasculaire avérée. TRANSCEND couvre le diabète de type 2. D'autres études examinent la fonction rénale (TRANSCEND-CKD) et les résultats cardiaques et rénaux à long terme (TRIUMPH-Outcomes).

2026 : premiers résultats de phase 3

• Mai 2026 : Lilly a annoncé les premiers résultats de phase 3 dans l'obésité, avec une perte de poids moyenne de 28 % après 80 semaines de traitement.
• Juin 2026 : TRANSCEND-T2D-1, le premier essai de phase 3 dans le diabète, a été publié dans The Lancet.
• Juillet 2026 : Lilly a annoncé que deux autres essais de phase 3 dans l'obésité avaient atteint leurs objectifs et qu'elle comptait déposer une demande d'autorisation en 2027.
• Août 2026 : Lilly a ouvert un programme d'accès anticipé pour un groupe restreint de patients avant toute autorisation.

La suite

Les autorités n'examineront le rétatrutide qu'une fois que Lilly aura déposé un dossier complet, et un examen dure généralement un an ou plus. Tant qu'aucune décision n'est prise, le rétatrutide reste un composé expérimental, quels que soient les résultats des différents essais. Plusieurs essais, dont des études de résultats à long terme, sont toujours en cours et influenceront la manière dont les autorités évalueront ses bénéfices et ses risques.