Qu'est-ce que le rétatrutide ?

Le rétatrutide (code de recherche LY3437943) est un peptide expérimental développé par Eli Lilly and Company. Il appartient à un groupe de composés appelés agonistes à base d'incrétines, qui reproduisent l'action des hormones libérées par l'intestin après un repas. Sa particularité est qu'une seule molécule active trois récepteurs : ceux du GIP, du GLP-1 et du glucagon. C'est pourquoi on le qualifie souvent d'agoniste triple ou, de façon informelle, de « triple G ».

Les trois hormones derrière le nom

Chacun des trois récepteurs ciblés répond normalement à une hormone naturelle qui a son propre rôle dans l'organisme :

• Le GLP-1 est libéré par l'intestin après le repas. Il incite le pancréas à sécréter de l'insuline lorsque la glycémie est élevée, ralentit la vidange de l'estomac et agit sur les centres de l'appétit dans le cerveau.
• Le GIP est une autre hormone intestinale qui stimule la libération d'insuline après les repas. Selon la recherche, il agit aussi sur le tissu adipeux et pourrait influencer la tolérance aux médicaments de type GLP-1.
• Le glucagon est produit par le pancréas et fait habituellement monter la glycémie entre les repas. Il augmente aussi la dépense énergétique et la dégradation des graisses dans le foie, ce qui explique l'intérêt des chercheurs pour son ajout à des composés axés sur le poids.

Dans les travaux de laboratoire d'origine publiés par des scientifiques de Lilly dans Cell Metabolism (2022), le rétatrutide était plus puissant sur le récepteur du GIP que sur les récepteurs humains du GLP-1 et du glucagon, où son activité était à peu près équilibrée. Chez des souris obèses, la composante glucagon ajoutait une hausse de la dépense énergétique à la baisse de la prise alimentaire due aux composantes GIP et GLP-1.

Comment la molécule est construite

Le rétatrutide est une chaîne de 39 acides aminés. Son squelette repose sur la séquence de l'hormone GIP, avec plusieurs modifications qui le rendent résistant à une dégradation rapide dans le sang :

• Deux positions portent de l'acide 2-aminoisobutyrique (Aib), un acide aminé inhabituel. Celui qui se trouve près du début de la chaîne la protège de l'enzyme DPP-4.
• Une leucine porte un groupe méthyle supplémentaire (α-méthyl-leucine), autre modification stabilisante.
• La chaîne latérale d'une lysine est reliée, par un court espaceur et une unité d'acide glutamique, à un diacide gras de 20 carbones. Cette queue grasse permet au peptide de se lier de façon réversible à l'albumine du sang, ce qui ralentit son élimination.
• La chaîne se termine par un groupe amide (sérinamide) plutôt que par un acide libre.

Pourquoi son action dure environ une semaine

Le GLP-1 naturel est dégradé en quelques minutes. Grâce à sa queue grasse qui se lie à l'albumine et à ses acides aminés protecteurs, le rétatrutide est resté bien plus longtemps en circulation dans les études cliniques. Un essai de phase 1b de 12 semaines chez des personnes atteintes de diabète de type 2, publié dans The Lancet en 2022, a mesuré une demi-vie d'environ six jours. C'est pourquoi tous les essais cliniques l'ont testé en injection sous-cutanée hebdomadaire.

Ce qui le distingue du sémaglutide et du tirzépatide

Le sémaglutide agit uniquement sur le récepteur du GLP-1. Le tirzépatide, également fabriqué par Lilly, agit sur les récepteurs du GIP et du GLP-1. Le rétatrutide y ajoute une activité sur le récepteur du glucagon. L'idée est que le GIP et le GLP-1 réduisent surtout la quantité de nourriture consommée, tandis que le glucagon apporte une dépense énergétique plus élevée et une combustion accrue des graisses dans le foie. Aucun essai comparatif direct avec le tirzépatide ou le sémaglutide n'a encore été publié. Les affirmations selon lesquelles il serait « plus fort » reposent donc sur des comparaisons entre études distinctes, qui peuvent être trompeuses.

Les points essentiels

• Le rétatrutide est un seul peptide conçu sur mesure, et non un mélange de trois hormones.
• Son profil de récepteurs privilégie le GIP, avec une activité GLP-1 et glucagon à peu près équilibrée.
• Les données chez l'humain proviennent d'essais cliniques contrôlés ; il n'existe aucun produit approuvé.
• Aucun effet à long terme au-delà d'environ 80 semaines de traitement n'a été publié.