De ontwikkelings­geschiedenis van retatrutide

Retatrutide kwam niet uit het niets. Het is voortgekomen uit meer dan tien jaar werk aan darmhormonen en uit het idee dat één ontworpen peptide op meerdere hormoonreceptoren tegelijk zou kunnen werken. Deze pagina volgt die weg van het eerste concept tot het grote klinische programma van nu.

Van één receptor naar drie

De eerste op GLP-1 gebaseerde geneesmiddelen uit de jaren 2000 werkten op één receptor. In de jaren 2010 begonnen verschillende academische en industriële groepen ‘co-agonisten’ te ontwerpen die GLP-1-activiteit combineerden met GIP- of glucagonactiviteit, in de hoop op grotere effecten op de stofwisseling dan met één hormoon alleen. De dubbele GIP- en GLP-1-agonist tirzepatide van Lilly was de eerste daarvan die op de markt kwam. Retatrutide ging een stap verder door ook de glucagonreceptor toe te voegen.

Ontwerp in het laboratorium en de eerste doses bij mensen

Wetenschappers van Lilly beschreven het molecuul, toen alleen bekend als LY3437943, in 2022 in een artikel in Cell Metabolism met een titel die de reikwijdte samenvatte: van ontdekking tot klinisch bewijs van het concept. Het artikel bevatte drie onderdelen: het receptorprofiel in celtesten, de effecten op lichaamsgewicht en bloedsuiker bij muizen met obesitas, en een eerste studie bij mensen met oplopende enkelvoudige doses. Na één injectie was het gewichtsverlies 43 dagen later nog zichtbaar, en het gedrag van het middel in het lichaam ondersteunde dosering eens per week.

Daarna volgde een fase 1b-studie met herhaalde doses bij 72 volwassenen met diabetes type 2. Die liep tussen december 2019 en december 2020 in vier Amerikaanse centra en werd eind 2022 gepubliceerd in The Lancet. Maag-darmklachten waren de meest voorkomende bijwerkingen, de bloedsuiker daalde in de groepen met hogere doses en het lichaamsgewicht nam af naarmate de dosis hoger was.

Een naam en een doorbraak in fase 2

Tegen de tijd dat de fase 2-resultaten in 2023 verschenen, had de stof haar internationale generieke naam gekregen: retatrutide. In juni 2023 werden twee fase 2-studies gepresenteerd op het congres van de American Diabetes Association en op dezelfde dag gepubliceerd: één bij 338 volwassenen met obesitas (New England Journal of Medicine) en één bij 281 volwassenen met diabetes type 2 (The Lancet). De gewichtsresultaten van de obesitasstudie, een gemiddeld verlies van ongeveer 24% in de groep met de hoogste dosis na 48 weken, kregen veel media-aandacht omdat ze groter waren dan alles wat eerdere studies met hormoongebaseerde middelen hadden laten zien.

Vervolganalyses van dezelfde studies keken naar leververvetting (Nature Medicine, 2024), lichaamssamenstelling gemeten met DXA-scans (The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2025) en markers voor bloedvetten en ontsteking (2026).

De fase 3-programma's

Lilly begon in 2023 met fase 3-onderzoek onder twee programmanamen. TRIUMPH richt zich op obesitas en de complicaties ervan. Volgens het gepubliceerde opzetartikel omvat het vier registratiestudies met meer dan 5.800 deelnemers, gericht op gewicht, obstructieve slaapapneu, knieartrose en mensen met vastgestelde hart- en vaatziekte. TRANSCEND richt zich op diabetes type 2. Aparte studies onderzoeken de nierfunctie (TRANSCEND-CKD) en uitkomsten voor hart en nieren op lange termijn (TRIUMPH-Outcomes).

2026: de eerste fase 3-resultaten

• Mei 2026: Lilly maakte de eerste fase 3-resultaten bij obesitas bekend en meldde een gemiddeld gewichtsverlies van 28% na 80 weken behandeling.
• Juni 2026: TRANSCEND-T2D-1, de eerste fase 3-studie bij diabetes, werd gepubliceerd in The Lancet.
• Juli 2026: Lilly meldde dat nog twee fase 3-studies bij obesitas hun doelen hadden gehaald en zei in 2027 goedkeuring te willen aanvragen.
• Augustus 2026: Lilly opende een programma voor vroege toegang voor een beperkte groep patiënten, vooruitlopend op een eventuele goedkeuring.

Hoe het verder gaat

Toezichthouders beoordelen retatrutide pas als Lilly een volledige aanvraag indient, en zo'n beoordeling duurt meestal een jaar of langer. Zolang er geen besluit is, blijft retatrutide een onderzoeksmiddel, wat de uitkomsten van afzonderlijke studies ook zijn. Verschillende studies, waaronder uitkomststudies op lange termijn, lopen nog en zullen bepalen hoe toezichthouders de voordelen en risico's afwegen.