Wat is retatrutide?

Retatrutide (onderzoekscode LY3437943) is een experimenteel peptide dat wordt ontwikkeld door Eli Lilly and Company. Het hoort bij een groep stoffen die incretinegebaseerde agonisten worden genoemd en die de werking nabootsen van hormonen die de darm na een maaltijd afgeeft. Wat retatrutide bijzonder maakt, is dat één molecuul drie receptoren activeert: die voor GIP, GLP-1 en glucagon. Daarom wordt het vaak een drievoudige agonist genoemd, of informeel ‘triple G’.

De drie hormonen achter de naam

Elk van de drie doelreceptoren reageert normaal gesproken op een natuurlijk hormoon met een eigen taak in het lichaam:

• GLP-1 komt na het eten vrij uit de darm. Het zet de alvleesklier aan tot het afgeven van insuline als de bloedsuiker hoog is, vertraagt het legen van de maag en werkt in op de eetlustcentra in de hersenen.
• GIP is een ander darmhormoon dat de insulineafgifte na maaltijden versterkt. Onderzoek wijst erop dat het ook invloed heeft op vetweefsel en mogelijk op hoe goed middelen van het GLP-1-type worden verdragen.
• Glucagon wordt aangemaakt in de alvleesklier en verhoogt normaal gesproken de bloedsuiker tussen maaltijden door. Het verhoogt ook het energieverbruik en de vetafbraak in de lever, en daarom willen onderzoekers het graag toevoegen aan middelen die op gewicht gericht zijn.

In het oorspronkelijke laboratoriumwerk dat wetenschappers van Lilly in 2022 publiceerden in Cell Metabolism, was retatrutide krachtiger op de GIP-receptor dan op de menselijke GLP-1- en glucagonreceptoren, waar de activiteit ongeveer in evenwicht was. Bij muizen met obesitas zorgde het glucagondeel voor een hoger energieverbruik, bovenop de lagere voedselinname die door de GIP- en GLP-1-delen werd veroorzaakt.

Hoe het molecuul is opgebouwd

Retatrutide is een keten van 39 aminozuren. De ruggengraat is gebaseerd op de volgorde van het hormoon GIP, met een aantal aanpassingen die het bestand maken tegen snelle afbraak in het bloed:

• Op twee posities zit 2-aminoisoboterzuur (Aib), een ongewoon aminozuur. Het exemplaar vlak bij het begin van de keten beschermt tegen het enzym DPP-4.
• Eén leucine draagt een extra methylgroep (α-methylleucine), nog een stabiliserende aanpassing.
• De zijketen van een lysine is via een korte afstandhouder en een glutaminezuureenheid gekoppeld aan een vetzuur met twee zuurgroepen en 20 koolstofatomen. Door deze vetstaart bindt het peptide omkeerbaar aan albumine in het bloed, waardoor het trager wordt uitgescheiden.
• De keten eindigt op een amidegroep (serinamide) in plaats van een vrij zuur.

Waarom het ongeveer een week werkt

Natuurlijk GLP-1 wordt binnen enkele minuten afgebroken. Dankzij de vetstaart die aan albumine bindt en de beschermende aminozuren bleef retatrutide in klinische studies veel langer in de bloedbaan. Een fase 1b-studie van 12 weken bij mensen met diabetes type 2, in 2022 gepubliceerd in The Lancet, mat een halfwaardetijd van ongeveer zes dagen. Daarom is het in alle klinische studies getest als wekelijkse injectie onder de huid.

Het verschil met semaglutide en tirzepatide

Semaglutide werkt alleen op de GLP-1-receptor. Tirzepatide, eveneens van Lilly, werkt op de GIP- en GLP-1-receptoren. Retatrutide voegt daar activiteit op de glucagonreceptor aan toe. Het idee is dat GIP en GLP-1 vooral de hoeveelheid voedsel verminderen, terwijl glucagon zorgt voor een hoger energieverbruik en meer vetverbranding in de lever. Er is nog geen studie gepubliceerd die retatrutide rechtstreeks vergelijkt met tirzepatide of semaglutide. Beweringen dat het ‘sterker’ is, berusten dus op vergelijkingen tussen afzonderlijke studies, en die kunnen misleidend zijn.

De belangrijkste punten

• Retatrutide is één ontworpen peptide, geen mengsel van drie hormonen.
• Het receptorprofiel geeft de voorkeur aan GIP, met ongeveer evenwichtige GLP-1- en glucagonactiviteit.
• Gegevens bij mensen komen uit gecontroleerde klinische studies; er bestaat geen goedgekeurd product.
• Effecten op lange termijn na meer dan ongeveer 80 weken behandeling zijn niet gepubliceerd.