Hva er retatrutid?

Retatrutid (forskningskode LY3437943) er et eksperimentelt peptid som utvikles av Eli Lilly and Company. Det hører til en gruppe stoffer som kalles inkretinbaserte agonister, og som etterligner virkningen av hormonene tarmen skiller ut etter et måltid. Det som skiller retatrutid fra andre, er at ett molekyl aktiverer tre reseptorer: de for GIP, GLP-1 og glukagon. Derfor omtales det ofte som en trippelagonist eller, mer uformelt, «triple G».

De tre hormonene bak navnet

Hver av de tre målreseptorene reagerer normalt på et naturlig hormon med sin egen oppgave i kroppen:

• GLP-1 skilles ut fra tarmen etter at vi har spist. Det får bukspyttkjertelen til å frigjøre insulin når blodsukkeret er høyt, gjør at magesekken tømmes langsommere og virker på appetittsentrene i hjernen.
• GIP er et annet tarmhormon som øker insulinfrigjøringen etter måltider. Forskning tyder på at det også påvirker fettvevet og kanskje hvor godt legemidler av GLP-1-typen tåles.
• Glukagon lages i bukspyttkjertelen og øker vanligvis blodsukkeret mellom måltidene. Det øker også energiforbruket og fettnedbrytningen i leveren, og derfor er forskere interessert i å bygge det inn i vektrettede stoffer.

I det opprinnelige laboratoriearbeidet som forskere hos Lilly publiserte i Cell Metabolism (2022), var retatrutid mer potent på GIP-reseptoren enn på de menneskelige GLP-1- og glukagonreseptorene, der aktiviteten var omtrent i balanse. Hos overvektige mus ga glukagondelen økt energiforbruk i tillegg til det reduserte matinntaket som GIP- og GLP-1-delene sørget for.

Slik er molekylet bygget opp

Retatrutid er en kjede av 39 aminosyrer. Ryggraden er basert på sekvensen til hormonet GIP, med flere endringer som gjør den motstandsdyktig mot rask nedbrytning i blodet:

• To posisjoner har 2-aminoisosmørsyre (Aib), en uvanlig aminosyre. Den som sitter nær starten av kjeden, beskytter mot enzymet DPP-4.
• En leucin har en ekstra metylgruppe (α-metylleucin), en annen stabiliserende endring.
• Sidekjeden på en lysin er koblet, via et kort mellomstykke og en glutaminsyreenhet, til en fettdisyre med 20 karbonatomer. Fettsvansen gjør at peptidet binder seg reversibelt til albumin i blodet, noe som bremser utskillelsen.
• Kjeden ender i en amidgruppe (serinamid) i stedet for en fri syre.

Hvorfor virkningen varer omtrent en uke

Naturlig GLP-1 brytes ned i løpet av minutter. På grunn av den albuminbindende fettsvansen og de beskyttende aminosyrene ble retatrutid værende i blodet mye lenger i kliniske studier. En 12 uker lang fase 1b-studie hos personer med type 2-diabetes, publisert i The Lancet i 2022, målte en halveringstid på rundt seks dager. Derfor har alle kliniske studier testet det som en ukentlig injeksjon under huden.

Hvordan det skiller seg fra semaglutid og tirzepatid

Semaglutid virker bare på GLP-1-reseptoren. Tirzepatid, som også er laget av Lilly, virker på GIP- og GLP-1-reseptorene. Retatrutid legger til aktivitet på glukagonreseptoren. Tanken er at GIP og GLP-1 først og fremst reduserer hvor mye man spiser, mens glukagon gir høyere energiforbruk og mer fettforbrenning i leveren. Ingen studie som sammenligner retatrutid direkte med tirzepatid eller semaglutid, er publisert ennå, så påstander om at det er «sterkere», bygger på sammenligninger mellom separate studier, og slike kan være misvisende.

Viktige punkter å huske

• Retatrutid er ett konstruert peptid, ikke en blanding av tre hormoner.
• Reseptorprofilen favoriserer GIP, med omtrent balansert GLP-1- og glukagonaktivitet.
• Data fra mennesker kommer fra kontrollerte kliniske studier; det finnes ikke noe godkjent produkt.
• Langtidsvirkninger utover omtrent 80 ukers behandling er ikke publisert.