Czym jest retatrutyd?

Retatrutyd (kod badawczy LY3437943) to eksperymentalny peptyd rozwijany przez Eli Lilly and Company. Należy do grupy substancji nazywanych agonistami opartymi na inkretynach, które naśladują działanie hormonów wydzielanych przez jelito po posiłku. Wyróżnia go to, że jedna cząsteczka pobudza trzy receptory: GIP, GLP-1 i glukagonu. Dlatego często nazywa się go potrójnym agonistą, a potocznie „triple G”.

Trzy hormony stojące za nazwą

Każdy z trzech receptorów docelowych normalnie reaguje na naturalny hormon, który pełni w organizmie własną funkcję:

• GLP-1 jest uwalniany z jelita po jedzeniu. Pobudza trzustkę do wydzielania insuliny, gdy poziom cukru we krwi jest wysoki, spowalnia opróżnianie żołądka i działa na ośrodki apetytu w mózgu.
• GIP to inny hormon jelitowy, który nasila wydzielanie insuliny po posiłkach. Badania sugerują, że wpływa też na tkankę tłuszczową, a być może również na to, jak dobrze tolerowane są leki typu GLP-1.
• Glukagon powstaje w trzustce i zwykle podnosi poziom cukru we krwi między posiłkami. Zwiększa też wydatek energetyczny i rozkład tłuszczu w wątrobie, dlatego naukowców interesuje włączenie go do substancji ukierunkowanych na masę ciała.

W pierwotnych pracach laboratoryjnych opublikowanych przez naukowców Lilly w Cell Metabolism (2022) retatrutyd działał silniej na receptor GIP niż na ludzkie receptory GLP-1 i glukagonu, na których aktywność była mniej więcej zrównoważona. U otyłych myszy składowa glukagonowa zwiększała wydatek energetyczny, co dodawało się do zmniejszonego spożycia pokarmu wywołanego przez składowe GIP i GLP-1.

Jak zbudowana jest cząsteczka

Retatrutyd to łańcuch 39 aminokwasów. Jego szkielet opiera się na sekwencji hormonu GIP, z kilkoma zmianami, które chronią go przed szybkim rozkładem we krwi:

• W dwóch pozycjach znajduje się kwas 2-aminoizomasłowy (Aib), nietypowy aminokwas. Ten położony blisko początku łańcucha chroni przed enzymem DPP-4.
• Jedna leucyna ma dodatkową grupę metylową (α-metyloleucyna), co jest kolejną modyfikacją stabilizującą.
• Łańcuch boczny lizyny jest połączony, przez krótki łącznik i jednostkę kwasu glutaminowego, z dikwasem tłuszczowym o 20 atomach węgla. Ten tłuszczowy „ogon” sprawia, że peptyd wiąże się odwracalnie z albuminą we krwi, co spowalnia jego usuwanie.
• Łańcuch kończy się grupą amidową (amid seryny) zamiast wolnego kwasu.

Dlaczego działa około tygodnia

Naturalny GLP-1 rozkłada się w ciągu kilku minut. Dzięki wiążącemu albuminę ogonowi tłuszczowemu i ochronnym aminokwasom retatrutyd utrzymywał się we krwi znacznie dłużej w badaniach klinicznych. Dwunastotygodniowe badanie fazy 1b u osób z cukrzycą typu 2, opublikowane w 2022 roku w The Lancet, wykazało okres półtrwania około sześciu dni. Dlatego we wszystkich badaniach klinicznych testowano go jako cotygodniowe wstrzyknięcie podskórne.

Czym różni się od semaglutydu i tirzepatydu

Semaglutyd działa tylko na receptor GLP-1. Tirzepatyd, również opracowany przez Lilly, działa na receptory GIP i GLP-1. Retatrutyd dodaje aktywność na receptorze glukagonu. Założenie jest takie, że GIP i GLP-1 głównie zmniejszają ilość spożywanego jedzenia, a glukagon zwiększa wydatek energetyczny i spalanie tłuszczu w wątrobie. Nie opublikowano jeszcze żadnego badania porównującego retatrutyd bezpośrednio z tirzepatydem lub semaglutydem, więc twierdzenia, że jest „silniejszy”, opierają się na porównaniach między oddzielnymi badaniami, które mogą wprowadzać w błąd.

Najważniejsze informacje

• Retatrutyd to jeden zaprojektowany peptyd, a nie mieszanina trzech hormonów.
• Profil receptorowy faworyzuje GIP, przy mniej więcej zrównoważonej aktywności GLP-1 i glukagonu.
• Dane u ludzi pochodzą z kontrolowanych badań klinicznych; nie istnieje żaden zatwierdzony produkt.
• Nie opublikowano skutków długoterminowych po leczeniu dłuższym niż około 80 tygodni.