Cos'è la retatrutide?

La retatrutide (codice di ricerca LY3437943) è un peptide sperimentale sviluppato da Eli Lilly and Company. Appartiene a un gruppo di sostanze chiamate agonisti a base di incretine, che imitano l'azione degli ormoni rilasciati dall'intestino dopo un pasto. Ciò che la distingue è che una sola molecola attiva tre recettori: quelli del GIP, del GLP-1 e del glucagone. Per questo viene spesso definita agonista triplo o, in modo informale, «triple G».

I tre ormoni dietro il nome

Ciascuno dei tre recettori bersaglio risponde normalmente a un ormone naturale con un proprio compito nell'organismo:

• Il GLP-1 viene rilasciato dall'intestino dopo aver mangiato. Stimola il pancreas a liberare insulina quando la glicemia è alta, rallenta lo svuotamento dello stomaco e agisce sui centri dell'appetito nel cervello.
• Il GIP è un altro ormone intestinale che aumenta il rilascio di insulina dopo i pasti. La ricerca suggerisce che influenzi anche il tessuto adiposo e forse la tollerabilità dei farmaci di tipo GLP-1.
• Il glucagone è prodotto nel pancreas e di solito fa salire la glicemia tra un pasto e l'altro. Aumenta anche il dispendio energetico e la demolizione dei grassi nel fegato, ed è per questo che i ricercatori sono interessati a inserirlo nelle sostanze mirate al peso.

Nel lavoro di laboratorio originale pubblicato dai ricercatori Lilly su Cell Metabolism (2022), la retatrutide è risultata più potente sul recettore del GIP che sui recettori umani del GLP-1 e del glucagone, dove l'attività era più o meno bilanciata. Nei topi obesi la componente glucagone ha aumentato il dispendio energetico, sommandosi alla riduzione dell'assunzione di cibo prodotta dalle componenti GIP e GLP-1.

Com'è costruita la molecola

La retatrutide è una catena di 39 amminoacidi. La sua struttura portante si basa sulla sequenza dell'ormone GIP, con diverse modifiche che la rendono resistente a una rapida degradazione nel sangue:

• Due posizioni contengono acido 2-amminoisobutirrico (Aib), un amminoacido insolito. Quello vicino all'inizio della catena protegge dall'enzima DPP-4.
• Una leucina porta un gruppo metile in più (α-metil-leucina), un'altra modifica stabilizzante.
• La catena laterale di una lisina è collegata, tramite un breve distanziatore e un'unità di acido glutammico, a un diacido grasso con 20 atomi di carbonio. Questa coda grassa permette al peptide di legarsi in modo reversibile all'albumina nel sangue, rallentandone l'eliminazione.
• La catena termina con un gruppo ammidico (serinammide) invece che con un acido libero.

Perché l'effetto dura circa una settimana

Il GLP-1 naturale viene degradato nel giro di pochi minuti. Grazie alla coda grassa che si lega all'albumina e agli amminoacidi protettivi, negli studi clinici la retatrutide è rimasta in circolo molto più a lungo. Uno studio di fase 1b di 12 settimane in persone con diabete di tipo 2, pubblicato su The Lancet nel 2022, ha misurato un'emivita di circa sei giorni. Per questo tutti gli studi clinici l'hanno testata come iniezione sottocutanea settimanale.

In cosa differisce da semaglutide e tirzepatide

La semaglutide agisce solo sul recettore del GLP-1. La tirzepatide, anch'essa di Lilly, agisce sui recettori del GIP e del GLP-1. La retatrutide aggiunge l'attività sul recettore del glucagone. L'idea è che GIP e GLP-1 riducano soprattutto la quantità di cibo assunta, mentre il glucagone aumenti il dispendio energetico e la combustione dei grassi nel fegato. Non è ancora stato pubblicato alcuno studio che confronti direttamente la retatrutide con la tirzepatide o la semaglutide, quindi le affermazioni secondo cui sarebbe «più forte» si basano su confronti tra studi separati, che possono essere fuorvianti.

Punti chiave da ricordare

• La retatrutide è un unico peptide progettato, non una miscela di tre ormoni.
• Il suo profilo recettoriale privilegia il GIP, con un'attività su GLP-1 e glucagone più o meno bilanciata.
• I dati nell'uomo provengono da studi clinici controllati; non esiste alcun prodotto approvato.
• Gli effetti a lungo termine oltre circa 80 settimane di trattamento non sono stati pubblicati.