La storia dello sviluppo della retatrutide

La retatrutide non è comparsa dal nulla. È il frutto di oltre dieci anni di lavoro sugli ormoni intestinali e dell'idea che un unico peptide progettato potesse agire su più recettori ormonali contemporaneamente. Questa pagina ripercorre il cammino dal primo concetto al grande programma clinico di oggi.

Da un recettore a tre

I primi farmaci basati sul GLP-1, arrivati negli anni 2000, agivano su un solo recettore. Nel corso degli anni 2010 diversi gruppi accademici e industriali iniziarono a progettare «co-agonisti» che combinavano l'attività del GLP-1 con quella del GIP o del glucagone, sperando in effetti metabolici maggiori rispetto a un solo ormone. Il doppio agonista GIP e GLP-1 di Lilly, la tirzepatide, fu il primo di questi ad arrivare sul mercato. La retatrutide ha fatto un passo in più aggiungendo il recettore del glucagone.

Progettazione in laboratorio e prime dosi nell'uomo

I ricercatori Lilly hanno descritto la molecola, allora nota solo come LY3437943, in un articolo del 2022 su Cell Metabolism il cui titolo ne riassumeva la portata: dalla scoperta alla prova di concetto clinica. L'articolo presentava tre elementi: il profilo recettoriale nei saggi cellulari, gli effetti sul peso corporeo e sulla glicemia nei topi obesi e un primo studio nell'uomo con dosi singole crescenti. Dopo una sola iniezione la perdita di peso era ancora visibile 43 giorni più tardi, e il comportamento del farmaco nell'organismo supportava una somministrazione settimanale.

È seguito uno studio di fase 1b a dosi ripetute su 72 adulti con diabete di tipo 2. Si è svolto in quattro centri statunitensi tra dicembre 2019 e dicembre 2020 ed è stato pubblicato su The Lancet alla fine del 2022. I disturbi gastrointestinali sono stati gli effetti indesiderati più comuni, la glicemia è scesa nei gruppi a dose più alta e il peso corporeo è diminuito in proporzione alla dose.

Un nome e una svolta nella fase 2

Quando i risultati della fase 2 sono stati pubblicati nel 2023, la sostanza aveva già ricevuto la sua denominazione comune internazionale: retatrutide. Nel giugno 2023 due studi di fase 2 sono stati presentati al congresso dell'American Diabetes Association e pubblicati lo stesso giorno: uno su 338 adulti con obesità (New England Journal of Medicine) e uno su 281 adulti con diabete di tipo 2 (The Lancet). I risultati sul peso dello studio sull'obesità, una perdita media di circa il 24% nel gruppo con la dose più alta a 48 settimane, hanno avuto grande risonanza sui media perché superavano tutto ciò che avevano mostrato fino ad allora gli studi sui farmaci a base ormonale.

Analisi successive degli stessi studi hanno esaminato il grasso nel fegato (Nature Medicine, 2024), la composizione corporea misurata con la DXA (The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2025) e i marcatori lipidici e infiammatori (2026).

I programmi di fase 3

Lilly ha avviato gli studi di fase 3 nel 2023 con due nomi di programma. TRIUMPH riguarda l'obesità e le sue complicanze. Secondo l'articolo pubblicato sul suo disegno, comprende quattro studi registrativi con oltre 5.800 partecipanti, dedicati al peso, all'apnea ostruttiva del sonno, all'artrosi del ginocchio e alle persone con malattia cardiovascolare accertata. TRANSCEND riguarda il diabete di tipo 2. Studi separati valutano la funzione renale (TRANSCEND-CKD) e gli esiti cardiaci e renali a lungo termine (TRIUMPH-Outcomes).

2026: i primi risultati di fase 3

• Maggio 2026: Lilly ha annunciato i primi risultati di fase 3 sull'obesità, con una perdita di peso media del 28% dopo 80 settimane di trattamento.
• Giugno 2026: TRANSCEND-T2D-1, il primo studio di fase 3 sul diabete, è stato pubblicato su The Lancet.
• Luglio 2026: Lilly ha comunicato che altri due studi di fase 3 sull'obesità avevano raggiunto i loro obiettivi e ha dichiarato che chiederà l'approvazione nel 2027.
• Agosto 2026: Lilly ha aperto un programma di accesso anticipato per un gruppo limitato di pazienti in vista di un'eventuale approvazione.

Cosa succede ora

Le autorità regolatorie valuteranno la retatrutide solo dopo che Lilly avrà presentato una domanda completa, e una valutazione di questo tipo richiede di solito un anno o più. Finché non ci sarà una decisione, la retatrutide resta una sostanza sperimentale, qualunque siano i risultati dei singoli studi. Diversi studi, tra cui studi di esito a lungo termine, sono ancora in corso e influenzeranno il modo in cui le autorità valuteranno benefici e rischi.