Che cosa mostra la ricerca clinica

Sulla retatrutide esistono più dati nell'uomo che sulla maggior parte delle sostanze trattate nei siti dedicati ai peptidi di ricerca, perché viene sviluppata come farmaco soggetto a prescrizione. Gli studi elencati di seguito sono finora le pubblicazioni più importanti sottoposte a revisione paritaria, più o meno nell'ordine in cui sono uscite. I dettagli sui gruppi di dose sono semplificati; per i metodi completi si rimanda agli articoli originali.

Fase 1: sicurezza e somministrazione settimanale

I primi studi nell'uomo servivano a verificare la tollerabilità e il modo in cui l'organismo gestisce il farmaco. Nello studio di fase 1b di 12 settimane sul diabete di tipo 2 (The Lancet, 2022), il 63% dei partecipanti trattati con retatrutide ha segnalato effetti indesiderati, contro il 54% con placebo, per lo più gastrointestinali. L'emivita era di circa sei giorni. Rispetto al placebo, i partecipanti del gruppo con la dose più alta hanno perso in media fino a circa 9 kg in 12 settimane.

Fase 2 nell'obesità (NEJM, 2023)

Questo studio di 48 settimane ha coinvolto 338 adulti con obesità, oppure in sovrappeso e con una patologia legata al peso, senza diabete. I risultati principali:

• La variazione media di peso a 24 settimane andava da −7,2% nel gruppo con la dose più bassa a −17,5% in quello con la dose più alta, contro −1,6% con placebo.
• A 48 settimane il gruppo con la dose più alta ha raggiunto in media −24,2%, contro −2,1% con placebo.
• Nel gruppo con la dose più alta, l'83% dei partecipanti aveva perso almeno il 15% del peso corporeo entro la settimana 48.
• Gli effetti indesiderati sono stati soprattutto nausea, diarrea, vomito e stitichezza. Dipendevano dalla dose, erano per lo più da lievi a moderati e meno frequenti con una dose iniziale più bassa.
• La frequenza cardiaca è aumentata in funzione della dose, ha raggiunto il picco a 24 settimane e poi è diminuita.

Fase 2 nel diabete di tipo 2 (The Lancet, 2023)

In 281 adulti con diabete di tipo 2, l'HbA1c (una misura della glicemia media) è scesa fino a circa 2,0 punti percentuali a 24 settimane, contro una variazione quasi nulla con placebo e −1,41 punti con dulaglutide, un farmaco GLP-1 approvato. Il peso corporeo è diminuito fino a circa il 17% a 36 settimane. Non sono state segnalate ipoglicemie gravi.

Grasso nel fegato (Nature Medicine, 2024)

Un sottostudio dello studio sull'obesità ha seguito 98 partecipanti con steatosi epatica (MASLD) e almeno il 10% di grasso nel fegato. A 24 settimane il grasso epatico era diminuito in media di oltre l'80% nei due gruppi con le dosi più alte. Nel gruppo con la dose più alta, l'86% dei partecipanti ha raggiunto un livello normale di grasso epatico (sotto il 5%), contro nessuno con placebo. Le riduzioni sono andate di pari passo con la perdita di peso e con una migliore sensibilità all'insulina.

Composizione corporea (Lancet Diabetes & Endocrinology, 2025)

Le misurazioni DXA nello studio sul diabete hanno mostrato una riduzione della massa grassa totale fino a circa il 26% a 36 settimane. Gli autori hanno riferito che la quota di massa magra persa rispetto alla perdita di peso totale era simile a quella di altri trattamenti per l'obesità, una questione importante per qualsiasi farmaco che provochi un forte calo di peso.

Prima pubblicazione di fase 3: TRANSCEND-T2D-1 (The Lancet, 2026)

Questo studio di 40 settimane ha randomizzato 537 adulti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con la sola dieta e l'attività fisica. L'HbA1c è scesa da 1,69 a 1,94 punti percentuali con retatrutide, contro 0,81 punti con placebo. Il peso corporeo è diminuito dall'11,5% al 15,3%, contro il 2,6% con placebo. Tra il 2% e il 5% dei partecipanti trattati con retatrutide ha interrotto per effetti indesiderati, contro nessuno con placebo. Non si sono verificate ipoglicemie gravi.

Altri ambiti di studio

• Lipidi e infiammazione: analisi post hoc degli studi di fase 2 hanno rilevato riduzioni dell'apolipoproteina B, delle lipoproteine ricche di trigliceridi e, nelle persone senza diabete, della proteina C-reattiva.
• Funzione renale: TRANSCEND-CKD, uno studio di fase 2b su 146 persone con malattia renale cronica, misura la filtrazione renale e il grasso nei reni con la risonanza magnetica.
• Tessuto cardiaco: studi di laboratorio hanno esaminato come la retatrutide influenzi la contrazione di preparati isolati di muscolo cardiaco di topo e umano.
• Biologia dei tumori: uno studio sui topi del 2025 ha analizzato la crescita tumorale associata all'obesità. Si tratta esclusivamente di ricerca preclinica.

Cosa non sappiamo ancora

• Al momento della stesura non erano ancora stati pubblicati tutti i risultati completi e sottoposti a revisione paritaria degli studi TRIUMPH sull'obesità.
• I dati di sicurezza oltre circa 80 settimane di trattamento, e in popolazioni più ampie e diverse, sono ancora in fase di raccolta.
• Non è stato pubblicato alcun confronto diretto con la tirzepatide o la semaglutide.
• Non è chiaro che cosa accada al peso e ai marcatori metabolici quando il trattamento viene interrotto.

Fonti principali

1. Coskun T, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss. Cell Metab. 2022;34(9):1234-1247. PMID 35985340
2. Urva S, et al. LY3437943 in people with type 2 diabetes: a phase 1b multiple-ascending dose trial. Lancet. 2022;400:1869-1881. PMID 36354040
3. Jastreboff AM, et al. Triple-hormone-receptor agonist retatrutide for obesity: a phase 2 trial. N Engl J Med. 2023;389:514-526. PMID 37366315
4. Rosenstock J, et al. Retatrutide for people with type 2 diabetes: a phase 2 trial. Lancet. 2023;402:529-544. PMID 37385280
5. Sanyal AJ, et al. Retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a phase 2a trial. Nat Med. 2024;30:2037-2048. PMID 38858523
6. Coskun T, et al. Effects of retatrutide on body composition in type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025;13:674-684. PMID 40609566
7. Bajaj HS, et al. Retatrutide in type 2 diabetes inadequately controlled with diet and exercise (TRANSCEND-T2D-1). Lancet. 2026;407:2402-2413. PMID 42250575
8. Giblin K, et al. Rationale and design of the TRIUMPH registrational clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2026;28:83-93. PMID 41090431
9. Heerspink HJL, et al. Design of the TRANSCEND-CKD trial of retatrutide. Nephrol Dial Transplant. 2026;41:1058-1068. PMID 41160422
10. Ruotolo G, et al. Retatrutide-associated improvements in cardiovascular risk biomarkers. Diabetes Obes Metab. 2026. PMID 42608321
11. Li W, et al. Structural insights into the triple agonism at GLP-1R, GIPR and GCGR manifested by retatrutide. Cell Discov. 2024;10:77. PMID 39019866