A história do desen­vol­vi­mento da retatrutida

A retatrutida não surgiu do nada. É o resultado de mais de uma década de trabalho sobre hormonas intestinais e da ideia de que um único péptido concebido em laboratório poderia atuar em vários recetores hormonais ao mesmo tempo. Esta página acompanha o caminho desde o conceito inicial até ao grande programa clínico atual.

De um recetor para três

Os primeiros medicamentos baseados no GLP-1, surgidos na década de 2000, atuavam num único recetor. Ao longo da década de 2010, vários grupos académicos e da indústria começaram a conceber «coagonistas» que combinavam a atividade de GLP-1 com a de GIP ou de glucagon, na esperança de obter efeitos metabólicos maiores do que com uma só hormona. O agonista duplo de GIP e GLP-1 da Lilly, a tirzepatida, foi o primeiro destes a chegar ao mercado. A retatrutida deu mais um passo ao acrescentar o recetor de glucagon.

Conceção laboratorial e primeiras doses em humanos

Cientistas da Lilly descreveram a molécula, então conhecida apenas como LY3437943, num artigo de 2022 na Cell Metabolism cujo título resumia o seu âmbito: da descoberta à prova de conceito clínica. O artigo apresentava três elementos: o perfil de recetores em ensaios celulares, os efeitos no peso corporal e no açúcar no sangue em ratinhos obesos e um primeiro estudo em humanos com doses únicas crescentes. Depois de uma única injeção, a perda de peso ainda era visível 43 dias mais tarde, e o comportamento do medicamento no organismo apoiava uma administração semanal.

Seguiu-se um ensaio de fase 1b com doses repetidas em 72 adultos com diabetes tipo 2. Decorreu em quatro centros nos EUA entre dezembro de 2019 e dezembro de 2020 e foi publicado na The Lancet no final de 2022. As queixas gastrointestinais foram os efeitos adversos mais comuns, o açúcar no sangue desceu nos grupos com doses mais altas e o peso corporal diminuiu consoante a dose.

Um nome e um avanço na fase 2

Quando os resultados da fase 2 foram publicados em 2023, a substância já tinha recebido a sua denominação comum internacional: retatrutida. Em junho de 2023, dois ensaios de fase 2 foram apresentados no congresso da American Diabetes Association e publicados no mesmo dia: um em 338 adultos com obesidade (New England Journal of Medicine) e outro em 281 adultos com diabetes tipo 2 (The Lancet). Os resultados de peso do ensaio de obesidade, uma perda média de cerca de 24% no grupo com a dose mais alta às 48 semanas, tiveram grande cobertura mediática porque ultrapassavam tudo o que os ensaios anteriores com medicamentos hormonais tinham mostrado.

Análises posteriores dos mesmos ensaios estudaram a gordura no fígado (Nature Medicine, 2024), a composição corporal medida por DXA (The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2025) e os marcadores lipídicos e inflamatórios (2026).

Os programas de fase 3

A Lilly iniciou os ensaios de fase 3 em 2023 sob dois nomes de programa. O TRIUMPH abrange a obesidade e as suas complicações. Segundo o artigo publicado sobre o seu desenho, inclui quatro ensaios de registo com mais de 5800 participantes, centrados no peso, na apneia obstrutiva do sono, na artrose do joelho e em pessoas com doença cardiovascular estabelecida. O TRANSCEND abrange a diabetes tipo 2. Estudos separados avaliam a função renal (TRANSCEND-CKD) e os resultados cardíacos e renais a longo prazo (TRIUMPH-Outcomes).

2026: os primeiros resultados de fase 3

• Maio de 2026: a Lilly anunciou os primeiros resultados de fase 3 em obesidade, com uma perda de peso média de 28% após 80 semanas de tratamento.
• Junho de 2026: o TRANSCEND-T2D-1, o primeiro ensaio de fase 3 em diabetes, foi publicado na The Lancet.
• Julho de 2026: a Lilly comunicou que mais dois ensaios de fase 3 em obesidade tinham atingido os seus objetivos e afirmou que pedirá a aprovação em 2027.
• Agosto de 2026: a Lilly abriu um programa de acesso antecipado para um grupo limitado de doentes antes de uma eventual aprovação.

O que vem a seguir

As autoridades reguladoras só avaliarão a retatrutida depois de a Lilly submeter um pedido completo, e essa avaliação costuma demorar um ano ou mais. Até haver uma decisão, a retatrutida continua a ser uma substância experimental, sejam quais forem os resultados de cada ensaio. Vários estudos, incluindo ensaios de resultados a longo prazo, ainda estão em curso e vão influenciar a forma como os reguladores pesam benefícios e riscos.