O que é a retatrutida?

A retatrutida (código de investigação LY3437943) é um péptido experimental desenvolvido pela Eli Lilly and Company. Pertence a um grupo de substâncias chamadas agonistas baseados em incretinas, que imitam a ação das hormonas libertadas pelo intestino depois de uma refeição. O que a distingue é que uma só molécula ativa três recetores: os de GIP, GLP-1 e glucagon. Por isso é muitas vezes designada agonista triplo ou, informalmente, «triple G».

As três hormonas por detrás do nome

Cada um dos três recetores-alvo responde normalmente a uma hormona natural com uma função própria no organismo:

• O GLP-1 é libertado pelo intestino depois de comer. Estimula o pâncreas a libertar insulina quando o açúcar no sangue está elevado, torna mais lento o esvaziamento do estômago e atua nos centros do apetite no cérebro.
• O GIP é outra hormona intestinal que aumenta a libertação de insulina depois das refeições. A investigação sugere que também influencia o tecido adiposo e, possivelmente, a forma como os medicamentos do tipo GLP-1 são tolerados.
• O glucagon é produzido no pâncreas e normalmente faz subir o açúcar no sangue entre as refeições. Também aumenta o gasto de energia e a degradação da gordura no fígado, razão pela qual os investigadores têm interesse em incluí-lo em substâncias dirigidas ao peso.

No trabalho laboratorial original publicado por cientistas da Lilly na Cell Metabolism (2022), a retatrutida mostrou-se mais potente no recetor de GIP do que nos recetores humanos de GLP-1 e de glucagon, onde a atividade era aproximadamente equilibrada. Em ratinhos obesos, a componente de glucagon aumentou o gasto de energia, somando-se à redução da ingestão de alimentos provocada pelas componentes de GIP e GLP-1.

Como é construída a molécula

A retatrutida é uma cadeia de 39 aminoácidos. A sua estrutura de base segue a sequência da hormona GIP, com várias alterações que a tornam resistente a uma degradação rápida no sangue:

• Duas posições contêm ácido 2-aminoisobutírico (Aib), um aminoácido invulgar. O que está perto do início da cadeia protege contra a enzima DPP-4.
• Uma leucina tem um grupo metilo adicional (α-metil-leucina), outra alteração estabilizadora.
• A cadeia lateral de uma lisina está ligada, através de um pequeno espaçador e de uma unidade de ácido glutâmico, a um diácido gordo com 20 átomos de carbono. Esta cauda gorda faz com que o péptido se ligue de forma reversível à albumina no sangue, o que atrasa a sua eliminação.
• A cadeia termina num grupo amida (serinamida) em vez de um ácido livre.

Porque é que o efeito dura cerca de uma semana

O GLP-1 natural é degradado em poucos minutos. Graças à cauda gorda que se liga à albumina e aos aminoácidos protetores, a retatrutida permaneceu na corrente sanguínea muito mais tempo nos ensaios clínicos. Um ensaio de fase 1b de 12 semanas em pessoas com diabetes tipo 2, publicado na The Lancet em 2022, mediu uma semivida de cerca de seis dias. É por isso que todos os ensaios clínicos a testaram como injeção subcutânea semanal.

Em que difere do semaglutido e da tirzepatida

O semaglutido atua apenas no recetor de GLP-1. A tirzepatida, também da Lilly, atua nos recetores de GIP e GLP-1. A retatrutida acrescenta atividade no recetor de glucagon. A ideia é que o GIP e o GLP-1 reduzem sobretudo a quantidade de comida ingerida, enquanto o glucagon aumenta o gasto de energia e a queima de gordura no fígado. Ainda não foi publicado nenhum estudo que compare diretamente a retatrutida com a tirzepatida ou o semaglutido, pelo que as afirmações de que é «mais forte» se baseiam em comparações entre ensaios separados, que podem induzir em erro.

Pontos-chave a reter

• A retatrutida é um único péptido concebido em laboratório, não uma mistura de três hormonas.
• O seu perfil de recetores favorece o GIP, com atividade aproximadamente equilibrada em GLP-1 e glucagon.
• Os dados em seres humanos vêm de ensaios clínicos controlados; não existe nenhum produto aprovado.
• Os efeitos a longo prazo para além de cerca de 80 semanas de tratamento não foram publicados.